A színésznő a kansasi Wichitából született, és a kansasi állami egyetemre járt, de nem szerzett diplomát, inkább a filmszakmában próbált szerencsét. Első filmszerepe az Űrszekerek II. - Khan haragja című sci-fiben volt 1982-ben.
1987 és 1993 között szerepelt a Cheers sorozatban, melyben Rebeccát alakította, mely szerepért 1991-ben a legjobb női sorozat-főszereplőnek járó Emmy-díjat is átvehette.. 1993-ban jött az újabb Emmy-szobrocska, melyet a David anyja című tévéfilm főszerepéért kapott
A legnagyobb sikere a Nicsak, ki beszél? (1989) című film és folytatása, a Nicsak, ki beszél még? (1990) volt , mely filmekban a terhes anyaként magára maradó Kirstie Alley partnere John Travolta volt, aki az instagramon búcsúzott a színésznőtől: "Szeretlek, Kirstie. Tudom, hogy még találkozunk egyszer"
Kristie Alleynek állít emléket összeállításával az IGN csatorna.